Till startsida
Göteborgs universitet
Webbkarta
Till innehåll Läs mer om hur kakor används på gu.se

Retts syndrom -- diagnos, kliniskt förlopp, insatser och forskning

I denna upplaga av Forskarhörnan får vi besök av Ola Skjeldal, professor i barnneurologi vid universitetet i Oslo och forskare vid GNC. Ola Skjeldal är neurolog med specialistkompetens inom både vuxen- och barnneurologi och habilitering. Hans forskning spänner över ett brett fält som omfattar ämnesomsättningsrubbningar, utvecklingsneurologiska avvikelser (primärt autism och Retts syndrom) och utvecklingsstörning hos barn och ungdomar. I denna intervju fokuserar han på Retts syndrom.

Retts syndrom har tillhört dina forskningsintressen i mer än trettio år. Kan du berätta lite om vad denna diagnos innebär? Vilka är symptomen och vid vilken ålder uppträder de?

- Retts syndrom är en förhållandevis ny diagnos som klassificeras under utvecklingsneurologiska diagnoser. I de flesta fall debuterar Retts syndrom vid 6 till 18 månaders ålder. Diagnosen Retts syndrom baserar sig på barnets tidiga utvecklingsmönster och kliniska neurologiska fynd och är således en klinisk diagnos. I de flesta fall innebär tillståndet en svår psykisk och fysisk funktionsnedsättning i tidig barndom. För mer än 15 år sedan gjorde vi en prevalensstudie i Norge och fann att förekomsten av Retts syndrom var 1 på 10000 flickor/kvinnor. Detta ligger i linje med siffror som andra studier i västländer kommit fram till, vilket gör Retts syndrom till den näst vanligaste genetiska utvecklingsstörningen hos flickor och kvinnor efter Downs syndrom.

Retts syndrom har ofta beskrivits som ett tillstånd i fyra stadier. Detta eftersom den klassiska formen av Retts syndrom tycks följa ett mer eller mindre karakteristiskt förlopp. Kan du berätta något om de olika utvecklingsfaserna?

- En period av vad som förefaller vara normal utveckling under de första 6-18 levnadsmånaderna följs av en regression eller förlust av tidigare förvärvade förmågor, såsom psykomotoriska förmågor och kontakt. Detta är steg 1-fasen (avstannande utveckling/stagnation). Denna regressionsperiod åtföljs av en minskning in the rate of head growth hos de flesta av flickorna. Många flickor utvecklar autismliknande drag med dålig ögonkontakt och det är inte ovanligt att deras initiala diagnos är ”child autism”. Flickor med Retts syndrom utvecklar många kliniska kännetecken som är väldigt typiska för detta tillstånd. Detta inträffar vanligtvis mellan ett och fyra års ålder och benämns steg 2 (tillbakagång/regress). De flesta patienter slutar använda sina händer för meningsfulla ändamål (dyspraxi) och börjar med stereotypier. Många flickor och kvinnor med Retts syndrom utvecklar också bruxism och andningssvårigheter (hyperventilation/apné), olämpligt skrattande och skrikande och störd sömnrytm.
- Tillståndet antas sedan vara relativt stabilt i några år, i stadium 3 eller den stationära fasen, som vanligtvis inträffar mellan två och tio års ålder. Under denna period kan det också förekomma vissa förbättringar i flickornas utveckling, framförallt när det gäller kontakt. Allteftersom åren går får de flesta flickor med Retts syndrom bättre kontakt och fungerar även bättre socialt. Många av flickorna med Retts syndrom utvecklar förr eller senare epilepsi, som kan vara allvarlig och svårbehandlad. I den norska populationen med Retts syndrom har mer än 80 % haft eller har kliniskt påvisbar epilepsi. Det har hävdats att epilepsi är mindre allvarlig och problematisk i vuxen ålder, men detta är inte belagt. Enligt min uppfattning kan ”epilepsiproblemet” många gånger vara mycket svårt även i vuxen ålder. Flickor med Retts syndrom genomgår fullständig eller partial förlust av språkförmåga och motoriska färdigheter. Detta gör det mycket svårt att bedöma deras kognitiva funktion, vilket resulterar i att kunskapen på området är ofullständig och att olika studier har visat olika resultat. Intervjuer gjorda med föräldrar visar att de ofta tolkar ”stirrandet” som är så karakteristiskt för flickor med Retts syndrom som ett tecken på kommunikation. Andra har tolkat blicken som ett tecken på att dessa flickor behöver mer tid på sig att bearbeta det de ser.
- En intressant sak är att den beräknade livslängden för flickor/kvinnor med Retts syndrom verkar ha genomgått radikala förändringar under de senaste 20-30 åren. För tjugo år sedan antog de flesta av oss att genomsnittslivslängden var 24 år. Idag lever en betydande andel av dessa kvinnor mer än femtio år. Vi känner till en norsk kvinna med Retts syndrom som är 72 år. Samtidigt finns sannolikt en underdiagnostisering av vuxna kvinnor med Retts syndrom beroende på att de kliniska uttrycken på många sätt kan ändras i vuxen ålder. Att ställa diagnosen Retts syndrom i denna åldersgrupp är en utmaning eftersom många av de typiska kliniska symptomen tycks försvinna i vuxen ålder. I perioden från unga till äldre vuxenår debuterar kvinnor med Retts syndrom med svår psykomotorisk försening/utvecklingsförsening (steg 4) utan de karakteristiska kännetecknen som vi ser hos flickor och unga kvinnor. Med åren får många av dessa patienter karakteristiska felställningar i lederna i armar och ben. Det är också väldigt vanligt att skolios debuterar i denna fas. Under de senaste åren har studier pekat på att det finns stora individuella skillnader i det kliniska förloppet och det är osäkert om alla flickor går igenom alla faser. Det finns emellertid lite kunskap om vad som ligger bakom de stora variationerna i utvecklingsprocessen. På det hela taget verkar det som att Retts syndrom-fenotypen är mycket mer varierande än vad man ursprungligen trodde, från en mer eller mindre lindrig variant till en svår form av Retts syndrom.

Vilken andra typer av problem är diagnosen Retts syndrom förbunden med?

- Retts syndrom är förbundet med många icke-neurologiska tillstånd. Detta innebär att patienter med Retts syndrom behöver ett multidisciplinärt team som är kvalificerat att ge klinisk vård på flera olika nivåer. Ortopediska problem som skolios, som jag redan har nämnt, är vanligt hos patienter med denna diagnos. Vissa patienter med Retts syndrom har hjärtproblem, troligtvis beroende på de medföljande störningarna i det autonoma nervsystemet. Mag-tarmproblem är mycket vanliga hos dessa patienter. Förstoppning och uttorkning kan vara påtagliga problem vid begränsat vätskeintag. Patienter med Retts syndrom drabbas också mycket ofta av reflux. Magkatarr och även magsår förekommer. De har även en ökad benägenhet jämfört med befolkningen i övrigt att drabbas av gallsten och inflammation av bukspottskörteln.

Vilka orsaker ligger bakom Retts syndrom? Varför drabbar det nästan enbart flickor och kvinnor?

- I många år visste vi ingenting om vad som orsakade Retts syndrom. Under 1980- och 90-talen började man dock misstänka att Retts syndrom orsakades av genetiska störningar. Detta berodde huvudsakligen på att Retts syndrom nästan enbart uppträder hos flickor och kvinnor och på att ett flertal studier som fokuserade på familjefall, till och med systrar med Retts syndrom, under denna tid publicerades (även från vår forskargrupp).
- 1999 publicerades data som visade att de flesta flickor/kvinnor med Retts syndrom hade mutationer i en enskild gen – den metylcytosin-bindande protein 2 (MECP2)-genen längst ut på X-kromosomens långa arm. Denna gen producerar ett protein, som benämns MECP2. Idag har omkring 95-98 % av flickor/kvinnor med typiskt Retts syndrom en MECP2-mutation. Omkring 60-70 % av Retts syndrom-varianter har mutationer i MECP2. Hos mer än 99 % av fallen inträffar mutationerna ”de novo”, vilket betyder att tillståndet mycket sällan går i arv.
- Upptäckten av MECP2 på X-kromosomen förklarade också varför de flesta fall av Retts syndrom återfinns hos flickor. Det antogs vara ett X-kopplat dominant drag som ledde till att pojkar inte överlevde fosterstadiet. Det finns dock ett litet antal fall av Retts syndrom hos pojkar. De flesta av dessa pojkar dör mycket tidigt till följd av en dödlig encefalopati. Några växer upp, de flesta av dem med en svår encefalopati som har vissa likheter med Retts syndrom.

Vad är viktigt att beakta och vilka undersökningar och bedömningar behövs för att kunna ställa diagnosen Retts syndrom?

- Det är väldigt viktigt att förstå att patienter med Retts syndrom är svårt multi-funktionsnedsatta flickor och kvinnor som behöver hjälp och stöd med alla dagliga aktiviteter. Detta är definitivt ett livslångt tillstånd. Det är viktigt att personal inom hälso- och sjukvård och andra som har nära kontakt med flickan/kvinnan i fråga har kunskap om denna diagnos så att hon erbjuds optimala habiliteringsinsatser och stimulans. Det är nödvändigt att varje flicka och kvinna som drabbas av Retts syndrom genomgår en omfattande medicinsk utredning för att utesluta andra typer av diagnoser som kan “imitera” Retts syndrom.
- Man måste utreda och diagnostisera eller utesluta samtliga associerade tillstånd som dessa flickor/kvinnor kan ha. Neurologen är viktig, men det är även ortopeden, kardiologen och gastroenterologen. Det är oerhört viktigt att andra medlemmar i habiliteringsteamet också inkluderas. Personal som psykologer, sjukgymnaster och speciallärare etc. är nödvändiga.

Kan du säga något om prognos, behandling och insatser vid Retts syndrom?

- Som jag nämnde tidigare är patienter med Retts syndrom en svårt multi-funktionsnedsatt grupp med ett livslångt tillstånd. Prognosen är i de flesta fall inte god, men vi måste komma ihåg att det finns mycket stora variationer av fenotypen. Den kliniska utvecklingen från barndom till äldre vuxenliv kännetecknas ofta av påtaglig försämring av den motoriska funktionen. Dessa kvinnor får efter hand en svår psykomotorisk funktionsnedsättning. Vi känner emellertid till kvinnor, vars funktionsnedsättning är betydligt mer lindrig. De går, även som äldre, de har mycket bättre kontakt och en del har kommunikativt språk. Vårt budskap till föräldrar som har en dotter med Retts syndrom behöver vara realistiskt, men också inbegripa hopp. Det är viktigt att vara uppmärksam på tidiga tecken på utvecklingsavvikelser så att insatser kan initieras så tidigt som möjligt och då det anses ha störst effekt.
I Norge, och i Sverige och Danmark också tror jag, ses alla patienter med Retts syndrom av ett multidisciplinärt team.
Detta kan hjälpa flickorna att upprätthålla högsta möjliga funktionsnivå som de annars skulle förlora.

Kan du berätta lite om vad som för närvarande pågår inom detta forskningsfält? Var befinner sig forskningen på detta område och vilka forskningsfrågor fokuserar man på?

- För närvarande pågår intensiva forskningsinsatser världen över. Retts syndrom är mer eller mindre en prototyp för utvecklingsneurologiska avvikelser och fungerar som en modell för andra sådana avvikelser. Jag tror att detta är en av anledningarna till den intensiva forskning som bedrivs på området. Jag kan inte komma på något annat sällsynt medicinskt tillstånd som genom åren har genererat så intensiv forskningsaktivitet. Vi vet fortfarande inte exakt vilka de patofysiologiska mekanismerna som orsakar Retts syndrom är. En del av forskningsaktiviteterna är därmed inriktade på detta. För några år sedan kände vi inte till i vilken omfattning MECP2 kontrollerade olika funktioner i hjärnan. Idag känner vi till att genen på flera sätt spelar roll för upprätthållandet av hjärnfunktioner och att den både kan stänga av och sätta igång andra geners funktion. Flera forskningsstudier är inriktade på att förstå hur hjärnan använder MECP2 och hur problem med proteinet orsakar de typiska kännetecknen för Retts syndrom.
- Flera pågående studier försöker hitta behandlingsstrategier som fungerar vid Retts syndrom. Det finns för närvarande projekt som berör genterapi i musmodeller. En annan forskargrupp arbetar med benmärgstransplantationer hos patienter med Retts syndrom. Ytterligare en mycket intressant inriktning arbetar med försök att aktivera MECP2 på den inaktiva kromosomen (den med den icke-muterade genen). Flera läkemedel är också under utprövning i olika forskningsstudier. Försök görs med medicin som kan ha påverkan på ”Rett-genen”. Målet är att “kringgå” mutationen. Denna behandlingsprincip har redan använts för andra genetiska avvikelser (metaboliska störningar) och är mycket fascinerande. I många år har patienter med Retts syndrom hävdats ha en mitokondriell dysfunktion. Därför prövas preparat som stimulerar andningskedjan i mitokondrierna.

Kan du berätta något om din egen forskning och vad du håller på med för närvarande? Vilka förhoppningar har du inför framtiden när det gäller ökad kunskap om Retts syndrom?

- Efter att i mer än trettio år ha varit intresserad av Retts syndrom har jag mer och mer insett vilken variation som finns i det kliniska förloppet hos dessa patienter. Detta utgör en av de huvudsakliga inriktningarna i vår forskargrupp. Det övergripande målet för vårt huvudprojekt är att belysa den kliniska mångfalden och den stora heterogeniteten som existerar hos personer med Retts syndrom eller Retts syndrom-liknande tillstånd.
I vår pågående forskning vi vill också undersöka relationen mellan mutationer i MECP2 och de kliniska fenotyperna. Epilepsi är ett mycket problematiskt kliniskt kännetecken hos dessa patienter och vi har ett särskilt projekt som syftar till att karakterisera epilepsin hos patienterna och länka den till andra kliniska drag. Vi vill särskilt belysa hur vanligt förekommande epilepsi är hos gruppen äldre med Retts syndrom. Sist, men inte mindre viktigt, vill vi inom vårt habiliteringsprojekt kartlägga insatser och behandlingar som har getts till barn och vuxna med Retts syndrom. Vi försöker också analysera vilken typ av stöd som familjerna har erbjudits och på vilket sätt deras liv har påverkats av att ha en dotter med Retts syndrom.

Av Nanna Gillberg
 

Sidansvarig: Anna Spyrou|Sidan uppdaterades: 2015-04-08
Dela:

På Göteborgs universitet använder vi kakor (cookies) för att webbplatsen ska fungera på ett bra sätt för dig. Genom att surfa vidare godkänner du att vi använder kakor.  Vad är kakor?