Till startsida
Göteborgs universitet
Webbkarta
Till innehåll Läs mer om hur kakor används på gu.se

Arv/miljö-interaktion inom autism

En befolkningsstudie av riskfaktorer för autismspektrumstörningar på Färöarna
Det är väl etablerat att genetiska faktorer spelar en stor roll i den patogenetiska händelsekedjan i utveckling av autism (Levy et al., 2009). Det står emellertid också klart att miljöfaktorer, såsom infektionssjukdomar och terratogenexponering in utero, kan orsaka autism, och att det i vissa fall måste finnas en interaktion mellan genetiska faktorer och miljöfaktorer (Gillberg och Coleman, 2000). Att förstå interaktionen mellan arv och miljö vid autism är för närvarande ett mycket viktigt ämne för forskning inom tidig utvecklingsneurologi. Att studera arv/miljö-interaktionen i genetiska isolat med specifika miljöexponeringar är en särskilt användbar modell för sådan forskning.

Färöarna – som betraktas som ett genetiskt isolat – ligger i hjärtatav Golfströmmen i norra Atlanten, halvvägs mellan Norge och Island vid 62o00’ N. Färöarna är ett självstyrande område som ingår i det danska kungariket, och består av 18 öar. Den totala befolkningen på Färöarna är ungefär 50000. Det finns bara två städer, huvudstaden Torshavn (omkring 19000 invånare) och Klaksvik (ca 5000). Resten av befolkningen bor i landsbygdsområden (även avlägsna sådana) och små byar. Små öar har tillgång till helikopterservice.

I och med dess karaktär som genetiskt isolat, utgör Färöarna en intressant miljö att utföra epidemiologiska studier i. Många variabler är ovanligt stabila, t.ex. socioekonomisk status, utbildning, sjukvård, familjehistorik och diet, etc. Det finns flera miljöfaktorer som är specifika för den här geografiska regionen, som kan vara av stor betydelse i samspelet mellan förekomsten av autism och miljö- respektive genetiska variabler, t.ex. metylkvicksilver (CH3HgX)-förgiftning och D-vitaminbrist.

(1) Denna studie kommer att utforka ett möjligt samband mellan metylkvicksilver och autism
I detta fiskesamhälle överexponeras vissa invånare för metylkvicksilver huvudsakligen till följd av traditionen att äta grindvalkött. Det är väl etablerat att metylkvicksilver är ett nervgift som kan ha allvarliga negativa effekter på människans centrala nervsystems utveckling och funktion, särskilt när exponering sker prenatalt. Detta miljögift är ett påtagligt bekymmer för allmänheten, då det återfinnes i skaldjur och sötvattenfisk över hela världen [Methylmercury (Environmental health criteria 101). Geneva: World Health Organisation; 1990]. I detta lilla homogena nordiska samhälle förekommer stora variationer i skaldjurskonsumtion, medan både sociala skillnader och potentiell exponering för andra nervgifter är begränsade. Kronisk, prenatal CH3HgX -exponering i låga doser p.g.a. maternell konsumtion av fisk har knutits till långsiktiga kvicksilverrelaterade neuropsykologiska dysfunktioner och kognitiva brister – uppmärksamhet, språk, minne, finmotorik och visuell-spatial förmåga och sänkt IQ generellt (Rice, 2000 och 2003; Grandjean 1997 och 2006).

Varför skulle metylkvicksilver kunna vara en viktig miljöfaktor?
Näringskällor

Då metylkvicksilver uppstår i akvatiska system ur industriavfall och eftersom det inte effektivt elimineras från organismer (halveringstid på ungefär 72 dagar), biomagnifieras det i akvatiska näringskedjor från bakterier, till plankton, via ryggradslösa djur, till växtätande fisk och sedan till fiskätande fisk. För varje steg i näringskedjan ökar koncentrationen av metylkvicksilver hos organismen. Koncentrationen av metylkvicksilver hos de rovdjur som står högst i vattnets näringskedja kan uppgå till en miljon gånger den i själva vattnet (Wiener et al., 2003). Fisk och andra vattenarter är den enda betydande källan till mänsklig exponering för metylkvicksilver.

Biologisk påverkan – Hälsoeffekter på människor
Den positivt laddade monometylkvicksilver-katjonen (CH3Hg+) slår gärna samman med anjoner X–, såsom klorid (Cl–), hydroxid (OH–) and nitrat (NO3–). Den har också mycket hög affinitet för svavelhaltiga anjoner, särskilt tiolgrupperna (-SH) av aminosyran cystein och som därmed finns i proteinerna innehållande cystein; med dessa formar de kovalenta bindningar.
Förtärt metylkvicksilver återfinns mest i koordinationsförening med fritt cystein (en av de essentiella aminosyrorna). Metylkvicksilver-cysteinyl-komplexet identifieras av aminosyretransporterande proteiner i kroppen som metionin, en annan essentiell aminosyra (Kerper et al., 1992). På grund av denna förmåga hos metylkvicksilver att kunna härma metionin, transporteras det fritt över blod-hjärnbarriären och över moderkakan, där det absorberas av det växande fostret. En fördubbling av kvicksilverexponeringen kan orsaka en försening på ungefär 2 månader för utvecklingen av ett flertal funktioner. Sådana minskningar i genomsnittlig kognitiv funktion kan, särskilt om de är permanenta, mycket väl få samhällelig betydelse inom de berörda populationerna.

(2) Denna studie kommer att utforska en möjlig koppling mellan D-vitaminbrist och autism.
Varför skulle D-vitaminbrist kunna vara en viktig miljöfaktor?
D-vitamin är ett kraftfullt steroidhormon, som produceras i kroppen när den exponeras för solens UV-strålar. Därför skulle Färöarnas befolkning kunna vara utsatt för större risk i och med områdets höga norra breddgrad. D-vitamin har tidigare varit känt för att reglera nivåerna av kalcium och fosfor i blodet och på så sätt bidra till god hälsa i benen. Forskning genomförd på senare tid indikerar dock även att det är inblandat i många mekanismer relaterade till andra sjukdomar, t.ex. många typer av cancer, influensa, astma, multipel skleros, hjärt-kärlsjukdomar och autism. D-vitamin reglerar genuttryck genom att kunna påverka över 200 olika gener i kroppen. (Holick, 2007 och 2008; Schwartz, 1998; Wortsman, 2003; Norman, 2008; De Luca, 2004; Lee, 2007; Ingraham, 2008).

Befintliga data som stödjer denna forskning
En representativ kohort identifierades år 2002 när alla 65 skolor på Färöarna screenades för autismspektrumstörningar (ASD). 52 skolor hade över 10 barn med ASD; C. Gillberg besökte alla dessa och föreläste för dem om ASD. De kvarvarande 13 skolorna med färre än 10 barn med ASD kontaktades per telefon och alla barnen undersöktes av den huvudsakliga utredaren och läraren. Målpopulationen var alla barn födda mellan 1985 och 1994 som bodde på Färöarna den 31 december 2002 (den totala befolkningen 2002-12-31 var 47704 invånare).

I denna grupp på 7689 barn (3895 pojkar och 2794 flickor) mellan 8 och 17 års ålder, screenade 43 barn positivt för autistiska karakteristika (0,56%) – barndomsautism, Aspergers syndrom eller atypisk autism. För falldefinition undersöktes barn av två kliniska/utbildningspsykologer – Ellefssen och Kampmann och komplexa fall även av C. Gillberg, användandes kriterierna för Aspergers syndrom (Gillberg & Gillberg, 1989) och screeningfrågeformuläret för högfungerande autism (ASSQ, Autism Spectrum Screening Questionnaire) (Ehlers & Gillberg, 1993); diagnostiska intervjun för sociala störningar och kommunikationsstörningar (DISCO-10, Diagnostic Interview for Social and Communication disOrders) (Wing, Leekam, Libby, Gould, & Larcombe, 2002; Hallerback & Billstedt och Wechslers intelligensskala för barn (WISC-R, Wechsler Intelligence Scale for Children) (Wechsler, 1981.) Familjehistorik och anamnes noterades för varje barn och fullständig fysisk undersökning genomfördes. Kvoten mellan pojkar och flickor var 5:1.

Uppföljningsstudien 2009-2010
Vi har följt upp populationsstudien rörande autismförekomst på Färöarna från 2002 genom att 7 år senare undersöka dem vid 15-24 års ålder. Hela kohorten blev bedömd på nytt 2008-09, återigen med hjälp av DISCO och Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) av den kliniska psykologen R. Biskupsto. Genetiskt material har också samlats in från samtliga deltagare, deras föräldrar och deras syskon. Frekvensen av ASD ökade betydligt från 0,56% år 2002 till 0,94% år 2009. Även om dessa resultat ligger inom spännvidden för typiska resultat från andra studier, fanns det vissa intressanta detaljer. Utöver de 43 fall som diagnostiserades 2002, var det 24 nyupptäckta fall 2009 och nästan hälften av dem var kvinnor (13 män och 11 kvinnor). Det är möjligt att obekanthet med den kliniska presentationen för autism hos kvinnor kan ha spelat en betydande roll i det här sammanhanget. Det rådde diagnostisk stabilitet över tid för den övergripande ASD-kategorin hos gruppen som diagnostiserades under barndomen (7-16 års ålder), men påtaglig variabilitet i fråga om diagnostiska subgrupperingar. Kvoten mellan män och kvinnor var 1,2:1.

Färöarna betraktas som en ganska stabil population – 10-15% av ungdomar fortsätter sina studier i Danmark eller Island efter att de går ut gymnasiet, men många av dem kommer tillbaka, därför var det möjligt att bedöma dem på nytt. Kontrollprover har också samlats in - fyra individer för varje fall (sammanlagt 240), matchade enligt kön och ålder.

Genetisk analys
Förekomsten av autism var väldigt lik den som rapporterats i många västländer (0,56%) (Gillberg & Wing, 1999; Fombonne, 2003). Det finns dock vissa motstridigheter rörande resultaten från Färöarna. Det är möjligt att det finns ett samspel mellan högre sannolikhet för inavel i en isolerad befolkning (skulle sannolikt producera en högre förekomst av autismspektrumstörningar) och ett mycket lägre kombinatoriskt antal gener inblandade i mottaglighet för autism (vilket innebär att det skulle finnas en mycket lägre frekvens av 'autismrisk' för 3-5 genkombinationer vilket i sin tur då skulle leda till en mycket lägre frekvens av autism än i andra regioner där 'autismgenpoolen' skulle vara större). Om man tar båda dessa mekanismer i beaktande – en som ökar risken för autism och en annan som minskar den – skulle det i själva verket kunna vara så att 0,6%-frekvensen maskerar vissa bakomliggande skillnader mellan olika populationer.

Autismspektrumstörningar (ASD) drabbar ungefär 6 på 1000 barn. Familje- och tvillingstudier indikerar att ASD är en av de utvecklingsneurologiska störningar med högst heritabilitet, men det är fortfarande relativt okänt vilka gener som orsakar dem (Persico, Bourgeron, 2006). Vanliga karyotypanalyser visar kromosomavvikelser i 3-6% av fallen, där de vanligaste är deletioner och duplikationer på kromosomerna 15q, 22q och 7q (Vorstman et al., 2006). 22q13.3 mikro-deletionssyndrom är en av de vanligast förekommande avvikelserna som associeras med kognitiva brister, och karakteriseras av neonatal hypotoni, generell utvecklingsförsening, normal till accelererad tillväxt, uteblivet eller svårt försenat tal, autistiskt beteende, och mindre dysmorfa drag (Manning et al., 2004). Inom ASD indikerades förekomsten av avvikelser i bildningen och bibehållandet av synapser först genom att man identifierade mutationer i X-länkade NLGN3 och NLGN4 (Jamain et al., 2003), och detta bekräftades sedan genom funktionsstudier av de orsakande mutationerna. Därför är det möjligt att anta att proteinkomplexet som innehåller neuroliginer (celladhesionsmolekyler) och SHANK ('byggnadsställning'-proteiner) deltar i uppbyggnaden av specialiserade postsynaptiska strukturer som behövs för utvecklingen av språk och social kommunikation (Durand et al., 2007).

Den nyvunna förståelsen av molekylär genetik har emellertid "understrukit komplexiteten och hetereogeniteteten hos den kausala arkitekturen för vanliga mentala störningar och sättet som gener och miljö arbetar tillsammans för att forma någons utveckling" (Sonuga-Barke 2010). Miljöfaktorer spelar därför sannolikt också någon avgörande roll.

Det uppskattas att det finns omkring 10 kandidatgener för autism inom Färöarnas befolkning. För 80% av befolkningen kan man spåra deras förfäder tillbaka till 1500-talet. Genetiskt material har samlats in för alla fall respektive kontroller och kommer snart att analyseras med mikromatristeknik i Paris av T. Bourgeron – världsauktoriteten i fråga om genetik i förhållande till utvecklingsneurologiska störningar – och hans team på Human Genetics and Cognitive Functions Unit in the Department of Neuroscience (enheten för mänsklig genetik och kognitiva funktioner på avdelningen för neurovetenskap) på Institute Pasteur i Paris.

Bourgerons genetikforskning pekar än så länge på en synapsbana, som inkluderar celladhesionsmolekyler (neuroliginerna NLGN3 och NLGN4 och neurexinerna NRXN1) och 'byggnadsställning'-proteiner (SHANK3) associerade med autism. Deras pågående projekt fokuserar även på samspelet mellan synaptiska gener och klockgener i fråga om mottaglighet för ASD genom att använda hög-genomströmning-genotypning och undersöka specifika drag såsom sömn och minne.

I denna studie kommer vi att använda denna befintliga longitudinella kohort inom vilken fallen och kontrollerna nu är i ung vuxen ålder (15-24 år). I både fallen och kontrollerna kommer vi att i detalj jämföra den aktuella funktionsnivån, blodprover, kemi och moderns medicinska historik, samt hennes fiskkonsumtion under graviditeten.

Frågor
1. Finns det någon koppling mellan miljögifter (Hg, tungmetaller) och autism?
2. Finns det något samspel mellan gifter, riskgener och autism?
3. Finns det något samband mellan D-vitaminbrist och autism?

Metoder
Detta är en fall-kontroll-studie inbäddad i en allmän befolkningsram. Fallen kommer att vara de 67 unga vuxna som redan diagnostiserats med en autismspektrumstörning och 240 kontroller matchade för ålder och kön.

Fall och kontroller kommer att jämföras med hänsyn till:
1. Metylkvicksilverexponering – mätt med hjälp av frågeformuläret avseende kosthållning som besvarats av deras mödrar
2. Medicinering under graviditeten – dessa data har i skrivande stund redan samlats in
3. Genetisk profil – data har samlats in och är på väg att analyseras
4. Möjlig D-vitaminbrist – data som skall samlas in
5. Samspel mellan ovan nämnda faktorer

Inom gruppen på 67 individer med ASD och deras respektive kontroller, kommer vi att undersöka kopplingen mellan neuropsykologisk profil och:
1. Metylkvicksilverexponering
2. Medicinering under graviditeten
3. Genetisk profil
4. Möjlig D-vitaminbrist
5. Samspel mellan ovan nämnda faktorer

Vi förväntar oss att resultaten kommer att ha en inverkan på:
(1) genetisk rådgivning vid ASD
(2) kostrådgivning vid ASD
(3) utvecklandet av mer sofistikerade forskningsprotokoll för att studera arv/miljö-interaktionen inom ASD
Det färöiska forskningsrådet har givit etiskt godkännande för detta pågående projekt.

Av Eva Kocovska

 

 


 



 


 


 

 

Sidansvarig: Anna Spyrou|Sidan uppdaterades: 2014-08-04
Dela:

På Göteborgs universitet använder vi kakor (cookies) för att webbplatsen ska fungera på ett bra sätt för dig. Genom att surfa vidare godkänner du att vi använder kakor.  Vad är kakor?

Denna text är utskriven från följande webbsida:
http://gillbergcentre.gu.se/forskningsomraden/Diagnosgrupper%2C+metoder+och+vissa+p%C3%A5g%C3%A5ende+studier+vid+GNC/arv-miljo-interaktion-inom-autism/
Utskriftsdatum: 2019-10-14